Under de senaste åren har rikliga prekliniska studier visat att metformin är lovande som ett antitumörmedel som kan stoppa utvecklingen av bröst-, kolon-, lung- och prostatacancer. Icke desto mindre bör det noteras att de djurmodeller som användes i dessa studier misslyckas med att rekapitulera de patologiska egenskaperna hos mänskliga maligniteter korrekt, och supra-fysiologiska metforminkoncentrationer krävdes för att framkalla antitumöraktivitet.
I den här forskningen utvärderade ett team under ledning av Dr. Min-Han Tan från Institute of Bioengineering and Nanotechnology vid A*STAR antitumöreffektiviteten av metformin i kolorektalcancermodeller som bättre rekapitulerar de kliniska manifestationerna av human cancer, vilket uppnådde betydande forskningsgenombrott.
Patient-härledda Xenograft-musmodeller
Specifikt skördade forskargruppen maligna vävnadsprover från två kolorektalcancerpatienter och implanterade dessa vävnader i immunförsvagade möss. Analys av nästa-generationssekvensering (NGS) verifierade att patient-härledda tumörxenotransplantat behöll de genetiska, molekylära och histologiska signaturerna från de ursprungliga primära tumörerna.
Därefter använde forskarna dessa xenograftmodeller för att karakterisera tumörens känslighet för metforminmonoterapi samt 5-fluorouracil (5-FU), den första linjens standardregimen för klinisk behandling av kolorektal cancer.
Antitumöraktivitet uppnådd vid fysiologiskt relevanta koncentrationer
Experimentella resultat visade att monoterapi med metformin undertryckte tumörtillväxt med minst 50 % under en 24-dagars behandlingsperiod. När den kombinerades med 5-fluorouracil gav läkemedelskombinationen en 85 % tillväxthämningshastighet mot tumörtransplantaten från en av de inskrivna patienterna.
Noterbart var att metforminkoncentrationen som användes i detta experiment var ekvivalent med den terapeutiska plasmakoncentrationen som administrerades kliniskt för diabetesbehandling hos människor. Dr Tan betonade den stora betydelsen av detta fynd.
Han utarbetade: "Konventionella forskningsmetoder injicerar vanligtvis odlade cancercellinjer i mottagardjur istället för att implantera intakta patienttumörvävnader i möss. Att etablera stabila cellinjer för sådana modeller kräver förhöjda nivåer av glukos, insulin och tillväxtfaktorer inom den konstgjorda kulturens mikromiljö. Däremot validerade vårt arbete metformins antitumöreffekter vid de kliniskt relevanta doser som rutinmässigt föreskrivs för diabetespatienter."
Den första forskningen med patient-härledda tumörxenotransplantat för metforminbedömning
Ytterligare undersökningar genomfördes för att klargöra den bakomliggande molekylära mekanismenmetformins anticanceregenskap. Experimentella data indikerade att detta mycket använda läkemedel utövar terapeutiska effekter via två vägar: aktivera intracellulära signalkaskader associerade med tumörundertryckning och minska syreförbrukningen i maligna celler.
Hittills representerar denna studie den första undersökningen som undersöker metformin mot kolorektal cancer på basis av patient-härledda tumörxenograftmodeller. Dr Tan avslutade: "Vårt arbete bekräftar den terapeutiska potentialen hos metformin mot kolorektal cancer och belyser dess underliggande molekylära mekanismer. Trots den förbättrade troheten hos våra djurmodeller är ytterligare kliniska prövningar fortfarande motiverade för att översätta dessa prekliniska fynd till kliniska tillämpningar för mänskliga patienter."
