Kronisk inflammation främjar åldrande och åldersrelaterade-sjukdomar. Även om metaboliska interventioner kan reglera inflammatoriska svar, är den exakta mekanistiska kopplingen mellan metabolism och inflammation fortfarande dåligt förstådd.
Under cellulär åldrande och organismers åldrande driver cytoplasmatiska kromatinfragment (CCF) uppkomsten av kronisk inflammation via cGAS-STING-signalvägen. Ändå överskrider CCF: er storleksgränsen för kärnporer, och den exakta mekanismen som förmedlar deras translokation från kärnan till cytoplasman har inte klarlagts.
Den 16 januari 2026 publicerade teamet ledd av Zhixun Dou från Harvard Medical School och Massachusetts General Hospital en artikel iNaturens åldrande(en Nature-tidskrift) med titeln:Metformin hämmar nukleär utträde av kromatinfragment vid åldrande och åldrande.
Den här studien avslöjar för första gången att metformin undertrycker frisättningen av kromatinfragment från kärnan till cytoplasman under åldrandet, och föreslår därigenom en ny terapeutisk strategi som riktar in sig på nukleär utträde av kromatinfragment för att bromsa ålders-associerad inflammation.
I detta senaste arbete avslöjade forskargruppen att kromatinfragment lämnar kärnan genom en process som kallas "nukleär egress".
Nukleär egress representerar en specialiserad membranhandelsmekanism: det inre kärnmembranet knoppar inåt för att bilda vesiklar som omsluter stora laster, som därefter smälter samman med det yttre kärnmembranet för att frigöra last i cytoplasman. Denna väg är specialiserad på att transportera last som är för stor i storlek eller struktur för att passera genom kärnporkomplexet.
Teamet visade att inaktivering av viktiga nukleära utgångsproteiner (ESCRT-III-komplexet eller Torsin-komplexet) fångar kromatinfragment vid kärnhöljet, vilket undertrycker aktivering av cGAS-STING-vägen samt senescens-associerad inflammation. Glukosrestriktion eller metforminbehandling hämmar ESCRT-III-komponent ALIX via AMPK-beroende fosforylerings- och autofagiska nedbrytningsvägar, vilket blockerar CCF-bildning.
Forskarna validerade ytterligare dessa fynd i äldre musmodeller. Resultaten visar detmetforminbehandling minskar markant ALIX-uttryck i tarmvävnader, sänker CCF-nivåer och lindrar cGAS-förmedlade inflammatoriska svar.
Tillsammans identifierar den här studien en ny molekylär mekanism som överbryggar metabolism och inflammation, och lägger fram en terapeutisk strategi som riktar in sig på nukleär utträde av kromatinfragment för att hämma ålders-relaterad inflammation.
