Under senare år har rikliga studier visat att diabetespatienter som tar metforminhydroklorid uppvisar en markant lägre incidens av cancer. Jämfört med insulin och sulfonureider för diabetesbehandling är metforminhydroklorid associerat med minskad-cancerspecifik dödlighet. För patienter med lungcancer uppnår stadium IV lungcancerpatienter komplicerade med diabetes som får metforminhydroklorid signifikant förbättrad överlevnadsgrad.
Kan icke-diabetikercancerpatienter ta metforminhydroklorid för att fördröja målinriktad läkemedelsresistens och förlänga progressionen -fri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS)? En mängd forskningsdata om metforminhydroklorid presenterades vid årets ASCO årsmöte; låt oss analysera testresultaten i detalj.
1. Kombination av metforminhydroklorid och gefitinib förbättrar inte PFS eller OS vid behandling-naiva avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)-patienter utan diabetes
Preklinisk forskning tyder på detmetforminhydrokloridkan sensibilisera anti-tumöreffekten av EGFR-TKI, men robust klinisk prövningsvalidering saknas fortfarande. Mot denna bakgrund genomförde forskare från Daping Hospital en multicenter, dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk fas II-studie, vars resultat avslöjades vid ASCO 2019.
Totalt 224 tidigare obehandlade stadium IIIB/IV NSCLC-patienter med EGFR-sensibiliserande mutationer inkluderades och fördelades slumpmässigt i två armar: experimentarmen fick oral gefitinib 250 mg en gång dagligen plus oral metforminhydroklorid 500 mg en gång i veckan, medan kontrollarmen fick gefitinib i kombination med placebo. Efter två veckor titrerades metformindosen upp till 1000 mg oralt två gånger dagligen. Det primära effektmåttet var 1-års PFS-frekvensen; sekundära effektmått inkluderade PFS, OS, objektiv svarsfrekvens (ORR) och säkerhetsprofiler.
Baslinjeegenskaperna var väl avvägda mellan de två kohorterna. Försöksresultat visade att 1-års PFS-frekvensen låg på 41,2 % i experimentarmen jämfört med 42,9 % i kontrollarmen, utan någon statistiskt signifikant skillnad (P=0.6268). Tillsats av metforminhydroklorid gav inga förbättringar i median-PFS (10,3 månader mot . 11.4 månader), median OS (22,0 månader mot . 27.5 månader) eller ORR (66,0% mot . 66.7%). Inga överlevnadsfördelar kopplade till metforminkombinationsbehandling observerades i alla subgruppsanalyser. Incidensen av diarré var högre i experimentgruppen (78,38 % jämfört med . 43.24 %), medan andra biverkningar var jämförbara mellan armarna.
Följaktligen drog forskarna slutsatsen att samtidig metforminhydroklorid inte förbättrar de kliniska resultaten för icke-diabetiska avancerade NSCLC-patienter med EGFR-sensibiliserande mutationer som får EGFR-TKI-behandling.
2. Metforminhydroklorid i kombination med samtidig kemoradioterapi ger ingen överlevnadsfördel
Under ledning av professor Theodoros Tsakiridis från Kanadas Juravinski Cancer Centre utvärderade fas II NRG-LU001-studien huruvida metforminhydroklorid kunde förbättra effekten av definitiv samtidig kemoradioterapi hos icke-diabetespatienter med icke-operabel stadium IIIA/IIIB NSCLC.
Mellan april 2014 och december 2016 randomiserades 170 berättigade patienter i förhållandet 1:1. Kontrollarmen fick karboplatin plus paklitaxel samtidigt med torakal strålbehandling (60 Gy), följt av konsolidering av karboplatin-paklitaxelkemoterapi. Den experimentella armen antog den identiska kemoradioterapiregimen plus daglig metforminhydroklorid 2000 mg under kemoterapicyklerna.
Studiedata visade 1- och 2-åriga PFS-frekvenser på 60,4 % och 40,1 % i kontrollgruppen, jämfört med 51,3 % och 34,5 % i metformingruppen, utan statistisk separation. De tvååriga OS-frekvenserna var nästan identiska över kohorter: 65,4 % (kontroll) mot . 64.9 % (metformin).
Trots acceptabel tolerabilitet av metformin i kombination med definitiv samtidig kemoradioterapi för lokalt avancerad NSCLC, kunde metforminhydroklorid inte förlänga PFS eller OS, och inte heller förändrade det frekvensen av lokalt återfall eller fjärrmetastaser.
3. Metforminhydroklorid ger ingen klinisk fördel för patienter med prostatacancer
TAXOMET-studien, en prospektiv multicenter randomiserad fas II-studie, jämförde docetaxel plus metforminhydroklorid med docetaxel plus placebo hos patienter med metastaserad kastrations-resistent prostatacancer (mCRPC). Det primära effektmåttet var PSA-svarsfrekvens (större än eller lika med 50 % PSA-reduktion); sekundära effektmått omfattade ORR, PFS, OS, metforminsäkerhet och livskvalitet (QoL). Nittio-nio patienter rekryterades totalt. Inga skillnader mellan grupperna upptäcktes: PSA-svarsfrekvensen nådde 72 % och ORR 28 % i båda armarna. Den kliniska/biologiska medianen av PFS var 7,3 månader (metforminarmen) jämfört med 5,8 månader (placeboarmen, P=0.848), och median OS var 24,2 månader mot . 19.7 månader (P=0.53). När det gäller biverkningar visade diarré en numerisk trend mot högre frekvens i metforminkohorten (70 % vs . 50%, P=0.072), med få episoder av grad 3–4 rapporterade; alla andra toxiciteter var likvärdiga mellan grupperna. QLQ-C30-poäng som samlats in under behandlingen visade inga skillnader i livskvalitet. TAXOMET-studien bekräftade att tillsatsen av metforminhydroklorid inte ger några påtagliga kliniska fördelar för denna patientpopulation.
Omfattande sammanfattning & kompletterande diskussion
Sammantaget tyder ovanstående prövningar på att diabetescancerpatienter kan dra nytta av metformin i kombination med riktade medel, eftersom många studier har validerat dess anti-tumöraktivitet i denna population. Konsekventa bevis tyder dock på att icke-diabetiska cancerpatienter inte kan få överlevnadsvinster från monoterapi med metformin eller kombinationsbehandlingar.
Särskilt, även om de tidigare nämnda försöken förnekar de terapeutiska fördelarna medmetforminhydrokloridför icke-diabetescancerpatienter fortsätter omfattande forskning att utforska dess anti-neoplastiska mekanismer. Till exempel validerade en klinisk fas III-prövning viss anti-cancereffekt av metforminhydroklorid hos icke-diabetiska kolorektalcancerpatienter. Metformin i kombination med hem hämmar spridningen av trippel-negativa bröstcancerceller; metformin bryter ned PD-L1 för att reversera tumör-förmedlad immunsuppression och förstärka anti-tumörimmunsvar.
En nyligen genomförd studie vid West China School of Stomatology, Sichuan University upptäckte vidare att metforminhydroklorid eliminerar stamcellsegenskaper hos huvud- och halscancer- som initierar celler och blockerar deras maligna transformation.
Sammanfattningsvis har riklig mekanistisk forskning om metformins anti-cancereffekter vuxit fram under de senaste åren, men enhetliga kliniska translationella slutsatser förblir svårfångade. Därför måste klinisk medicinering prioritera individualiserad patienthantering, särskilt vid administrering av läkemedel som hyllas som "mirakelläkemedel".
